Blog

Oct 23, 2023

Voll

von Nicole Lou, leitende Autorin, MedPage Today

von Nicole Lou, Senior Staff Writer, MedPage Today, 7. Juni 2023

Es ist möglich, dass die Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM, auch kardiale ATTR-Amyloidose genannt) durch eine Antikörperbehandlung rückgängig gemacht wird, was durch seltene Fälle von Patienten nahegelegt wird, bei denen sich die ATTR-bedingte Herzinsuffizienz spontan zurückbildete und die Struktur und Funktion des Herzens wiederhergestellt wurde fast normal.

In einer kleinen Fallserie begannen drei Männer (im Alter von 68, 82 und 76 Jahren) mit einem charakteristischen hypertrophen Phänotyp der normalerweise fortschreitenden ATTR-CM. Alle drei hatten bei der 99mTc-DPD-Szintigraphie eine Herzaufnahme vom Grad 2 nach Perugini, berichteten Dr. Julian Gillmore vom National Amyloidosis Centre am University College London (UCL) und Kollegen.

Im Verlauf der Nachbeobachtung berichtete jeder Patient über eine Verringerung der Symptome, ohne dass er neue oder möglicherweise krankheitsmodifizierende Behandlungen erhielt. Ihre klinische Genesung wurde durch eine wesentliche Verbesserung oder Normalisierung der Ergebnisse der Echokardiographie, der Serumbiomarkerwerte, kardiopulmonaler Belastungstests und der Szintigraphie bestätigt. Serielle Herz-MRT-Scans bestätigten eine nahezu vollständige Rückbildung des extrazellulären Myokardvolumens, verbunden mit einer Umgestaltung zu einer nahezu normalen Herzstruktur und -funktion ohne Narbenbildung.

Es stellte sich heraus, dass alle drei genesenden Patienten eine Anti-Amyloid-Immunantwort hatten, da die Forscher in ihrem im New England Journal of Medicine veröffentlichten Leserbrief bestätigten, dass bei diesen Personen zirkulierende polyklonale IgG-Antikörper mit hohem Titer gegen menschliches ATTR-Amyloid vorhanden waren.

„Dies ist ein Grundsatzbeweis dafür, dass das Herz seine Funktion wiedererlangen kann, wenn das Amyloid aus dem Herzen entfernt wird, und weist stark darauf hin, dass die Entfernung von Amyloid aus dem Herzen über Antikörper erfolgt, die an Amyloid binden. Es öffnet sich.“ „Das ist die Tür zur Antikörpertherapie bei kardialer ATTR-Amyloidose“, sagte Gillmore gegenüber MedPage Today.

Tatsächlich haben Forscher im letzten Jahrzehnt versucht, Antikörper gegen Amyloid zu entwickeln, und diese Produkte gehen nun in klinische Studien für ATTR-CM, kommentierte Rodney Falk, MD, Direktor des Programms für kardiale Amyloidose am Brigham and Women's Hospital und der Harvard Medical School In Boston.

Kürzlich zeigte eine kleine Frühphasenstudie, dass der rekombinante humane Anti-ATTR-Antikörper NI-006 vielversprechend ist, die kardiale Amyloidbelastung zu reduzieren. Weitere in der Entwicklung befindliche Amyloidfibrillen-Antikörper sind das Anti-Amyloid-Immuntherapeutikum PRX-004 und der Pan-Amyloid-Entferner AT-02.

„Antikörper sollen das Fortschreiten nicht stoppen, sondern das Amyloid beseitigen“, erklärte Falk in einem Interview.

Bisher konnte keine Therapie nachgewiesen werden, die den Krankheitsprozess von ATTR-CM umkehrt, einer Krankheit, die durch eine extrazelluläre myokardiale Ansammlung von ATTR-Amyloid im Plasma gekennzeichnet ist. Bei asymptomatischen Patienten, bei denen die Erkrankung im Frühstadium diagnostiziert wird, kann es nur wenige Jahre dauern, bis es zu einer klinischen Herzinsuffizienz oder anderen kardiovaskulären Komplikationen kommt.

Der teure TTR-Stabilisator Tafamidis (Vyndaqel oder Vyndamax) verlangsamt lediglich das Fortschreiten der Krankheit. Laut Gillmore wird das vorhandene Amyloid im Herzen nicht beseitigt und es führt nicht zu einer klinischen Verbesserung.

Sogar die nächste Arzneimittellinie, von der erwartet wird, dass sie die FDA-Prüfung durchläuft – Gen-Stillhalter wie Patisiran (Onpattro), Vutrisiran (Amvuttra) und Eplontersen –, würde im Bereich der Verhinderung oder Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bleiben. Es ist nicht zu erwarten, dass sie die kardiale Amyloidose rückgängig machen.

Gillmore und Kollegen wurden veranlasst, nach Anti-ATTR-Amyloid-Antikörpern zu suchen, nachdem eine Endomyokardbiopsie bei Patient 3 ein ungewöhnliches Infiltrat von Makrophagen und Riesenzellen rund um Amyloidablagerungen zeigte, was auf eine Myokardentzündung hindeutete. Die Massenspektrometrie des Amyloidmaterials aus dieser Biopsieprobe zeigte Transthyretin, IgG und Komplement C3.

Bemerkenswert ist, dass keiner der drei genesenden Patienten kürzlich Impfungen, nennenswerte Infektionen oder klinische Anzeichen einer Myokarditis hatte.

Darüber hinaus wies keiner der Vergleichsgruppen – 350 aufeinanderfolgende ATTR-CM-Patienten mit einem typischen klinischen Verlauf – die scheinbar schützenden Antikörper auf.

„Man kann mit Recht sagen, dass diese Autoantikörper, die aus unklaren Gründen vorhanden sind, die Ursache für die Auflösung des kardialen Amyloids bei diesen Patienten waren“, sagte Falk.

Ahmad Masri, MD, MS, Direktor des kardialen Amyloidose-Programms und des Hypertrophic Cardiomyopathy Center an der Oregon Health & Science University in Portland, wies darauf hin, dass die Wirkung der Antikörper bei Wild- und Varianten-ATTR-CM beobachtet wurde. Er stellte fest, dass zwei der drei genesenen Patienten im Bericht die Variante ATTR-CM hatten – die Personen afrikanischer Abstammung überproportional befällt – und einer vom Wildtyp war.

„Ob diese Antikörper zur Genesung der Patienten führten, ist nicht schlüssig bewiesen“, warnte Gillmore in einer Pressemitteilung.

„Unsere Daten deuten jedoch darauf hin, dass dies sehr wahrscheinlich ist und dass die Möglichkeit besteht, dass solche Antikörper in einem Labor nachgebildet und als Therapie eingesetzt werden. Wir untersuchen dies derzeit weiter, obwohl sich diese Forschung noch in einem vorläufigen Stadium befindet“, sagte er.

Seit einigen Jahren ist Gillmores Gruppe auch an der Entwicklung der Gen-Editing-Therapie NTLA-2001 beteiligt, die das Fortschreiten der Krankheit durch die Inaktivierung eines Zielgens in der Leber, wo das TTR-Protein hergestellt wird, stoppen soll.

Die neuen Erkenntnisse wecken stattdessen die Hoffnung auf eine vollständige Heilung der Krankheit.

„Wir haben zum ersten Mal gesehen, dass es dem Herzen bei dieser Krankheit besser gehen kann. Das war bisher nicht bekannt und legt die Messlatte für das, was mit neuen Behandlungen möglich sein könnte, höher“, sagte Co-Autorin Marianna Fontana, MD, PhD , ein Spezialist für Herzamyloidose am University College London, in einer Erklärung.

Nicole Lou ist Reporterin für MedPage Today, wo sie über Neuigkeiten aus der Kardiologie und andere Entwicklungen in der Medizin berichtet. Folgen

Offenlegung

Diese Arbeit wurde durch ein Intermediate Clinical Research Fellowship der British Heart Foundation, einen Career Development Award des Medical Research Council und ein Projektstipendium der British Heart Foundation unterstützt.

Gillmore gab bekannt, dass er für Alnylam, AstraZeneca, Attralus, Eidos Therapeutics, Intellia Therapeutics, Ionis Pharmaceuticals und Pfizer beratend tätig war.

Fontana gab bekannt, dass er Akcea, Alexion Pharmaceuticals, Alnylam, AstraZeneca, Eidos, Intellia, Ionis, Janssen, Novo Nordisk und Pfizer beraten habe; und Zuschüsse von der British Heart Foundation und Eidos.

Masri berichtete über Forschungsstipendien von Pfizer, Ionis/Akcea, Attralus und Cytokinetics; und persönliche Honorare von Cytokinetics, BMS, Eidos, Pfizer, Ionis, Lexicon, Alnylam, Attralus, Haya Therapeutics, Intellia, BioMarin und Tenaya.

Falk machte keine Angaben.

Hauptquelle

New England Journal of Medicine

Quellenangabe: Fontana M, et al. „Antibody-associated reversal of ATTR amyloidosis-lated cardiomyopathy“ N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMc2304584.