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Jul 22, 2023

Neuartiger biologischer Weg der Multiplen Sklerose entdeckt

Multiple Sklerose ist eine chronische neuroinflammatorische Erkrankung, die etwa a betrifft

Multiple Sklerose ist eine chronische neuroinflammatorische Erkrankung, von der etwa eine Million Menschen in den USA betroffen sind. Die Symptome treten normalerweise im Alter zwischen 20 und 40 Jahren auf. [Mark Hunt/Getty Images]

Forscher am Berg Sinai haben herausgefunden, dass die Wechselwirkung zwischen Gehirnzellen und peripheren Immunzellen das Fortschreiten der Multiplen Sklerose (MS) modulieren kann. Die Ergebnisse offenbaren eine bisher unbekannte Art und Weise, wie Gehirn und Immunsystem miteinander kommunizieren, und könnten den Wissenschaftlern zufolge ein neues therapeutisches Ziel für MS und andere Hirnerkrankungen identifizieren.

In einer Studie „Interleukin-3 koordiniert den glialen-peripheren Immun-Crosstalk zur Auslösung von Multipler Sklerose“ in Immunity beschrieb das Team, wie das Entzündungsprotein Interleukin-3 (IL-3) diese zelluläre Kommunikation koordiniert und die Rekrutierung von Immunzellen aus dem Blut anregt auf das Gehirn, was die Gehirnentzündung verschlimmert und die MS-Pathologie verschlimmert.

„Gliazellen und Leukozyten, die das Zentralnervensystem (ZNS) infiltrieren, tragen zur Multiplen Sklerose (MS) bei. Allerdings bleiben die Netzwerke, die den Crosstalk zwischen diesen ontologisch unterschiedlichen Populationen steuern, unklar. Hier zeigen wir, dass bei Mäusen und Menschen ZNS-residente Zellen sind.“ Astrozyten und infiltrierende CD44hiCD4+ T-Zellen erzeugten Interleukin-3 (IL-3), während Mikroglia und rekrutierte myeloische Zellen den Interleukin-3-Rezeptor-ɑ (IL-3Rɑ) exprimierten“, schrieben die Forscher.

„Astrozytisches und T-Zell-IL-3 löste ein immunmigratorisches und chemotaktisches Programm durch IL-3Rɑ+ myeloische Zellen aus, das die Infiltration von ZNS-Immunzellen verstärkte, was MS und ihr präklinisches Modell verschlimmerte. Multiregionale snRNA-seq von menschlichem ZNS-Gewebe zeigten das Auftreten von IL3RA- Expression myeloischer Zellen mit chemotaktischer Programmierung in MS-Plaques. Die IL3RA-Expression durch Plaque-myeloische Zellen und die IL-3-Menge in der Liquor cerebrospinalis sagten die Häufigkeit myeloischer und T-Zellen im ZNS voraus und korrelierten mit dem Schweregrad der MS.

„Unsere Ergebnisse belegen, dass IL-3:IL-3RA ein gliales-peripheres Immunnetzwerk ist, das die Rekrutierung von Immunzellen im ZNS anregt und die MS verschlimmert.“

„Während wir wissen, dass Gehirnzellen und Immunzellen für Multiple Sklerose wichtig sind, sind die Wege oder Proteine, die als Botenstoffe fungieren und die Kommunikation zwischen diesen unterschiedlichen Zellpopulationen vermitteln, kaum verstanden“, sagte der leitende Autor Cameron McAlpine, PhD, Assistenzprofessor für Medizin (Kardiologie) und Neurowissenschaften an der Icahn School of Medicine am Berg Sinai. „Wir haben einen bisher unbekannten biologischen Weg bei MS identifiziert, an dem IL-3 als Vermittler der Wechselwirkung zwischen Gehirn- und Immunzellen und ein wichtiger Regulator von Gehirnentzündungen beteiligt ist.“

Seit seiner Entdeckung vor Jahrzehnten wird IL-3 mit zahlreichen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Sein Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit wurde durch Forschungen desselben Teams vom Cardiovaskulären Forschungsinstitut am Mount Sinai identifiziert; Es wurde auch mit mehreren Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Seine Rolle im Gehirn ist jedoch kaum erforscht.

Für ihre aktuelle Untersuchung verwendeten die Wissenschaftler des Mount Sinai sowohl menschliche Proben als auch Mausmodelle, um die Pathophysiologie von IL-3 bei MS zu untersuchen. Sie maßen zunächst den IL-3-Spiegel in der Liquor cerebrospinalis von 29 gesunden Menschen und 36 MS-Patienten und stellten fest, dass letztere einen höheren IL-3-Spiegel in ihrer Liquor cerebrospinalis aufwiesen, der als wässriges Kissen und Zell- und Protein-Autobahn für die Hirnflüssigkeit fungiert Gehirn.

Anhand von vier Mausmodellen erfuhren sie dann, dass residente Gehirnzellen, sogenannte Astrozyten, und infiltrierende Immunzellen (T-Zellen) die Hauptquellen für IL-3 im Zentralnervensystem sind. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass andere Immunzellen – Mikroglia und infiltrierende myeloische Zellen – auf IL-3 reagieren, indem sie dessen Rezeptor IL3-Ra exprimieren, und dass die Löschung von IL-3 oder IL-3Ra die Infiltration und Entzündung von Immunzellen deutlich reduziert und gleichzeitig eine spürbare Verbesserung bewirkt die klinischen MS-Symptome der Mäuse. Anschließend kehrten die Forscher zu menschlichen Proben zurück und führten eine Einzelkernsequenzierung der Gehirnzellen von sechs gesunden Personen und sechs MS-Patienten durch.

„Wir fanden im Gehirn von MS-Patienten das Auftreten von IL-3Ra-exprimierenden myeloischen Zellen und Beweise dafür, dass diese Zellen für Entzündungen und die Rekrutierung von Immunzellen programmiert und verdrahtet sind, Prozesse, die bei MS schädlich sind“, bemerkte Hauptautor Máté Kiss. PhD, Postdoktorand am Cardiovaskulären Forschungsinstitut am Berg Sinai. „Dies ist ein entscheidender Befund, da bei MS-Patienten die IL-3Ra-Expression myeloischer Zellen und die IL-3-Spiegel in der Liquor cerebrospinalis mit einer schlimmeren Gehirnentzündung und dem Schweregrad der MS korrelieren.“

Bei der Identifizierung eines neuartigen Mechanismus der MS-Pathogenese identifizierte das Forschungsteam die IL-3-Signalübertragung als potenziell vielversprechendes neues therapeutisches Ziel.

„Biologika und kleine Moleküle, die auf die IL-3-Signalübertragung abzielen, wurden in der Krebstherapie eingesetzt“, sagte McAlpine, „und unsere Arbeit legt nahe, dass dieser Weg therapeutisch gezielt eingesetzt werden könnte, um nicht nur MS, sondern auch andere neuroinflammatorische Erkrankungen wie Alzheimer und Demenz zu behandeln.“ . Es sind jedoch weitere Arbeiten erforderlich, um dies offiziell zu testen.“

An der Studie beteiligten sich das Center for Systems Biology und die Abteilung für Radiologie am Massachusetts General Hospital und der Harvard Medical School sowie das Center for Genomic Medicine am Mass General.

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